Adv Sci IF14.3 | 东南大学谢维教授团队揭示自闭症相关分子NLGN1调控重复行为

2024年12月11日，东南大学谢维、刘安团队在国际学术期刊 Advanced Science（影响因子：14.3）上正式发表了题为"Neuroligin 1 Regulates Autistic-Like Repetitive Behavior through Modulating the Activity of Striatal D2 Receptor-Expressing Medium Spiny Neurons"的研究成果。该研究揭示了自闭症相关分子 NLGN1 在调控重复性行为中的作用，发现背侧纹状体D2-MSN的过度兴奋是限制性和重复性行为（RRB）增加的关键机制。在该研究中，科斗脑机的光纤给药管被应用于光纤记录和药物实验。

自闭症谱系障碍（ASD）是一组以社交交流缺陷和限制性重复性行为（RRB）为特征的神经发育障碍。本研究通过电生理技术深入探讨了NLGN1缺失对D2型中型刺状神经元（D2-MSN）活动的影响。通过全细胞膜片钳记录发现，NLGN1缺失显著增强了D2-MSN的兴奋性，包括动作电位发放频率增加和钙信号事件频率升高。此外，利用在体光纤记录进一步验证了NLGN1缺失小鼠中D2-MSN的过度活化现象。结合化学遗传学和光遗传学实验，研究表明通过抑制D2-MSN的活动可以显著减少重复性行为，而增强D2-MSN的活动则会诱发更多的自我梳理和挖掘行为。

研究前期发现，NLGN1 缺失小鼠表现出显著的自我梳理和挖掘等重复性行为，其背后机制可能与背侧纹状体中 D2-MSN 的过度兴奋有关。为了验证这一假设，研究利用光纤给药管（Cannula Implantation）在小鼠背侧纹状体精准注射 PKC 抑制剂（Go6983），结合膜片钳记录和光纤记录技术，发现 PKC 活性显著增强是 D2-MSN 过度兴奋及 RRB 增加的核心原因。通过抑制 PKC 活性，成功降低了 D2-MSN 的兴奋性，并显著减少了重复性行为。结果表明，NLGN1 缺失通过引发 PKC 过度活化，导致 D2-MSN 的活动异常增强，进而驱动 RRB 的发生。这一研究为理解 ASD 中的神经回路病理和潜在分子靶点提供了重要依据，同时也强调了 PKC 在 ASD 干预中的治疗潜力。

图8 | PKC信号通路参与了NLGN1对D2-MSN活性和重复行为（RRBs）的调节。通过整合病毒注射、光纤给药管、膜片钳记录和行为学测试等方法，系统阐明了 NLGN1 缺失导致的重复性行为背后的细胞与分子机制，并验证了 PKC 过度活化是关键驱动因素。

D) Nlgn1 KO 背侧纹状体中导管植入和药物注射的插图和样本图像。导管植入位置用虚线框突出显示。

脑内插管药物注射：WT小鼠或Nlgn1 KO小鼠经麻醉，放置于立体定位架上，每只小鼠双侧注射1 μL药物。光纤记录及药物联合实验采用苏州科斗脑机生产的光纤给药管（光纤直径200 μm，NA值0.37，陶瓷接头OD 1.25 mm），药物注射完成后可更换为光纤记录用的卡式针头。注射后，将小鼠放入笼子中 30 分钟，然后进行行为测试。

光纤给药管是将光纤和给药管结合，可实现在给完药后同时光遗传记录或刺激操作，适用于复杂性的神经环路机理的实验研究。

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